Viktig sikkerhetsinformasjon1

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

De vanligste bivirkningene (insidens ≥10 %) hos pasienter behandlet med Tecfidera var flushing og gastrointestinale bivirkninger (dvs. diaré, kvalme, magesmerter, smerter i øvre del av magen). Flushing og gastrointestinale bivirkninger begynner vanligvis tidlig i behandlingsforløpet (hovedsakelig i den første måneden), og hos pasienter som opplever flushing og gastrointestinale bivirkninger, kan disse bivirkningene forekomme gjentatte ganger under hele behandlingen med Tecfidera. De hyppigst rapporterte bivirkningene som førte til seponering (insidens >1 %) hos pasienter som ble behandlet med Tecfidera, var flushing (3 %) og gastrointestinale bivirkninger (4 %).

I placebokontrollerte og ikke-kontrollerte kliniske studier fikk til sammen 2468 pasienter Tecfidera, og de ble fulgt opp i perioder på opptil 4 år, med en samlet eksponering tilsvarende 3588 personår. Ca. 1056 pasienter har fått mer enn 2 års behandling med Tecfidera. Erfaringen fra ikke-kontrollerte, kliniske studier er i samsvar med erfaringen fra placebokontrollerte, kliniske studier.

Svært vanlige bivirkninger

Disse forekommer hos flere enn 1 av 10 personer:

  • rødme i huden i ansiktet eller på kroppen, følelse av varme, hete eller svie (hudrødme)

  • løs avføring (diaré)

  • kvalme

  • magesmerter eller magekramper

Ved å ta legemidlet med mat kan bivirkningene nevnt ovenfor reduseres. Det er svært vanlig at det i urinprøver påvises stoffer som kalles ketoner i forbindelse med behandling med Tecfidera. Disse dannes naturlig i kroppen.

Pasienten må rådføre seg med legen om hvordan disse bivirkningene kan håndteres. Dosereduksjon  120 mg
2 ganger daglig opp til en måned kan vurderes.

Vanlige bivirkninger

Disse forekommer hos opptil 1 av 10 personer:

  • betennelse i slimhinnen i tarmen (gastroenteritt)

  • oppkast

  • fordøyelsesbesvær (dyspepsi)

  • betennelse i slimhinnen i magen (gastritt)

  • sykdom i mage-tarmkanalen

  • svie

  • hetetokter, varmefølelse

  • kløende hud (pruritus)

  • utslett

  • rosa eller røde flekker på huden (erytem)

Bivirkninger som kan påvises ved blod- eller urinprøver

  • Lave nivåer av hvite blodceller i blodet (lymfopeni, leukopeni). Lavt antall hvite blodceller kan bety at kroppen har dårligere evne til å bekjempe en infeksjon. Lege skal kontaktes umiddelbart hvis pasienten har en alvorlig infeksjon (slik som lungebetennelse).

  • proteiner (albumin) i urinen

  • økte nivåer av leverenzymer (ALAT, ASAT) i blodet

Mindre vanlige bivirkninger

Disse forekommer hos opptil 1 av 100 personer:

  • Allergiske reaksjoner

  • Lav konsentrasjon av blodplater

Ikke kjent (hyppigheten kan ikke anslås utifra tilgjengelig informasjon)

  • leverbetennelse og økning i nivået av leverenzymer (ALAT eller ASAT i kombinasjon med bilirubin)

  • herpes zoster (helvetesild) med symptomer som blemmer, svie, kløe eller smerter i huden, vanligvis på den ene siden av overkroppen eller ansiktet, og andre symptomer, som feber og svakhet i de tidlige stadiene av infeksjonen, etterfulgt av nummenhet, kløe eller røde flekker med kraftige smerter

Alvorlige bivirkninger

Moderat lavt til svært lavt antall lymfocytter - Antallet lymfocytter kan bli redusert i lang tid. Å ha et lavt antall hvite blodceller over en lengre periode kan øke risikoen for infeksjon, også risikoen for en sjelden hjerneinfeksjon som kalles progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Symptomene på PML kan ligne et MS-anfall (tilbakefall). Symptomene kan være ny eller forverret svekkelse i en side av kroppen, klossethet, endringer i synet, endringer i tanker eller hukommelse, forvirring eller personlighetsforandringer som varer i mer enn noen dager.

→ Pasienten må kontakte lege umiddelbart dersom slike symptomer oppstår:

Alvorlige allergiske reaksjoner

Hyppigheten av alvorlige allergiske reaksjoner kan ikke anslås ut fra tilgjengelig informasjon (ikke kjent).

Rødme i huden i ansiktet eller på kroppen (hudrødme) er en svært vanlig bivirkning.

Dersom pasienten imidlertid får hudrødme sammen med et rødt utslett eller elveblest og pasienten får noen av disse symptomene:

  • hevelse i ansiktet, leppene, munnen eller tunga

  • pipende pust, pustevansker eller kortpustethet

  • svimmelhet eller tap av bevissthet

kan dette være en alvorlig allergisk reaksjon.

→ Pasienten må slutte å ta Tecfidera og kontakte lege umiddelbart.

BESKRIVELSE AV UTVALGTE BIVIRKNINGER1

Flushing

I placebokontrollerte studier økte insidensen av flushing (34 % versus 4 %) og hetetokter (7 % versus 2 %) hos pasienter behandlet med Tecfidera sammenlignet med placebo. Flushing blir vanligvis beskrevet som rødming eller hetetokter, men kan inkludere andre bivirkninger (f.eks. varme, rødhet, kløe og svie). Flushing begynner vanligvis tidlig i behandlingsforløpet (hovedsakelig i den første måneden), og hos pasienter som opplever flushing, kan disse bivirkningene forekomme gjentatte ganger under hele behandlingen med Tecfidera.

Hos pasienter som opplevde flushing, hadde flesteparten flushing av mild eller moderat alvorlighetsgrad. Tecfidera ble seponert på grunn av fl ushing hos totalt 3 % av pasientene som ble behandlet. Insidensen av alvorlig flushing som kan være preget av generalisert erytem, utslett og/eller pruritus, ble sett hos <1 % av pasientene behandlet med Tecfidera.

Gastrointestinale

Insidensen av gastrointestinale bivirkninger (f.eks. diaré [14 % versus 10 %], kvalme [12 % versus 9 %], smerter i øvre del av magen [10 % versus 6 %], magesmerter [9 % versus 4 %], oppkast [8 % versus 5 %] og dyspepsi [5 % versus 3 %]) økte hos pasienter som ble behandlet med Tecfidera sammenlignet med placebo. Gastrointestinale bivirkninger oppstår vanligvis tidlig i behandlingsforløpet (hovedsakelig i den første måneden), og hos pasienter som opplever gastrointestinale bivirkninger, kan disse hendelsene forekomme gjentatte ganger under hele behandlingen med Tecfidera. Hos flesteparten av pasientene som opplevde gastrointestinale bivirkninger, var alvorlighetsgraden mild eller moderat. Tecfidera ble seponert på grunn av gastrointestinale bivirkninger hos 4 % av pasientene som ble behandlet. Insidensen av alvorlige gastrointestinale bivirkninger, inkludert gastroenteritt og gastritt, ble sett hos 1 % av pasientene som ble behandlet med Tecfidera.

Leverfunksjon

I placebokontrollerte studier ble forhøyede levertransaminaser observert. De fleste pasientene med forhøyelser hadde levertransaminaser som var <3 ganger øvre grense for normalområdet (ULN). Den økte insidensen av forhøyede levertransaminaser hos pasienter som ble behandlet med Tecfidera sammenlignet med placebo, ble hovedsakelig sett i løpet av de første 6 månedene av behandlingen. Økning i ALAT og ASAT til ≥3 ganger ULN ble sett hos henholdsvis 5% og 2% av pasientene som ble behandlet med placebo og hos 6% og 2% av pasientene som ble behandlet med Tecfidera. Seponering på grunn av forhøyede levertransaminaser var <1% hos pasienter som ble behandlet med Tecfidera, og tilsvarende hos pasienter som fikk placebo. Økning i transaminaser til ≥3 ganger ULN med samtidig økning i totalt bilirubin til >2 ganger ULN ble ikke observert i placebokontrollerte studier

Økning i leverenzymer og tilfeller av legemiddelindusert leverskade (økning i transaminaser til ≥3 ganger ULN med samtidig økning i totalt bilirubin til >2 ganger ULN) er rapportert etter bruk av Tecfidera etter markedsføring. Dette opphørte ved seponering av behandlingen.

Nyrer

I placebokontrollerte studier var insidensen av proteinuri høyere hos pasienter som ble behandlet med Tecfidera (9 %) sammenlignet med placebo (7 %). Den totale insidensen av bivirkninger i nyrer og urinveier var lik for Tecfidera- og placebobehandlede pasienter. Det ble ikke rapportert alvorlig nyresvikt. I urinanalyser var andelen av pasienter med proteinverdier på ≥1+, lik for Tecfidera- (43 %) og placebobehandlede pasienter (40 %). Vanligvis var laboratoriefunn av proteinuri ikke progredierende. Sammenlignet med pasienter som ble behandlet med placebo, ble det observert en økning i estimert glomerulær fi ltrasjonshastighet (EGFR) hos pasienter som ble behandlet med Tecfidera, inkludert pasienter med 2 påfølgende forekomster av proteinuri (≥1+).

Fanconis syndrom

Det er rapportert tilfeller av Fanconis syndrom for et legemiddel som inneholder dimetylfumarat i kombinasjon med andre fumarsyreestere. Tidlig diagnostisering av Fanconis syndrom og seponering av behandling med dimetylfumarat er viktig for å forhindre at det oppstår nedsatt nyrefunksjon og osteomalasi, da syndromet vanligvis er reversibelt. De viktigste tegnene er: proteinuri, glukosuri (med normalt blodsukkernivå), hyperaminosyreuri og fosfaturi (muligens samtidig med hypofosfatemi). Progresjon kan innebære symptomer som polyuri, polydipsi og proksimal muskelsvakhet. I sjeldne tilfeller kan det oppstå hypofosfatemisk osteomalasi med ikke-lokalisert beinsmerte, økt alkalisk fosfatase i serum og stressfrakturer. Det er viktig å merke seg at Fanconis syndrom kan forekomme uten økte kreatininnivåer eller lav glomerulær filtreringshastighet. Ved uklare symptomer bør Fanconis syndrom overveies og hensiktsmessige undersøkelser utføres.

Hematologiske bivirkninger

I placebokontrollerte studier hadde de fleste pasientene (>98 %) normale lymfocyttverdier før behandlingen ble innledet. Ved behandling med Tecfidera avtok gjennomsnittlig lymfocyttall i løpet av det første året, med et etterfølgende platå. I gjennomsnitt ble antall lymfocytter redusert med ca. 30 % av baselineverdien. Gjennomsnittlig og mediant lymfocyttall holdt seg innenfor normale grenseverdier. Lymfocyttall på <0,5x109 /liter ble observert hos <1 % av pasientene som ble behandlet med placebo og hos 6 % av pasientene som ble behandlet med Tecfidera. Lymfocyttall på <0,2x109 /liter ble observert hos 1 pasient som ble behandlet med Tecfidera og ingen av pasientene som ble behandlet med placebo. Det var tilsvarende insidens av infeksjoner (58 % versus 60 %) og alvorlige infeksjoner (2 % versus 2 %) hos pasienter som ble behandlet med placebo og Tecfidera. Det ble ikke sett noen økt insidens av infeksjoner eller alvorlige infeksjoner hos pasienter med lymfocyttall på <0,8x109 /liter eller<0,5x109 /liter. PML har forekommet ved alvorlig langvarig lymfopeni (se pkt. 4.4). En forbigående økning i gjennomsnittlig eosinofiltall ble sett i løpet av de første 2 behandlingsmånedene.

Laboratorieavvik

I placebokontrollerte studier var måling av ketoner i urin (≥1+) høyere hos pasienter som ble behandlet med Tecfidera (45 %) sammenlignet med placebo (10 %). Ingen uønskede kliniske konsekvenser ble observert i kliniske studier. Nivået av 1,25-dihydroksyvitamin D avtok hos pasienter behandlet med Tecfidera sammenlignet med placebo (median prosentvis nedgang fra baseline etter 2 år på henholdsvis 25 % og 15 %), og nivået av paratyreoideahormon (PTH) økte hos pasienter behandlet med Tecfidera sammenlignet med placebo (median prosentvis økning fra baseline etter 2 år på henholdsvis 29 % og 15 %). Gjennomsnittsverdier for begge parametrene holdt seg innenfor normalområdet.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet av Tecfidera hos pediatriske pasienter under 18 år med multippel sklerose har ennå ikke blitt fastslått. I en liten, 24-ukers, åpen, ikke-kontrollert studie med pediatriske pasienter i alderen 13 til 17 år med RRMS (120 mg to ganger daglig i 7 dager etterfulgt av 240 mg to ganger daglig resten av behandlingen, sikkerhetspopulasjon, n = 22), etterfulgt av en 96-ukers forlengelsesstudie (240 mg to ganger daglig,; sikkerhetspopulasjon n = 20), så det ut til at sikkerhetsprofilen var tilsvarende den som er sett hos voksne pasienter.

Referanse:
Tecfidera SPC(preparatomtale) 01/2020 avsnitt 4.8 og pakningsvedlegg